在那神秘又幽深的南美雨林里，一直流传着一个可怕的事儿。有一群巫医，他们靠着“活体换皮”的邪术来延续自己的生命。那些被剥了皮的人，灵魂就会变成“皮灵”，百年来积攒的怨念越来越深。
有个叫陶然的现代探险队员，带着一支科考队跑到秘鲁雨林里，打算找些稀有植物。他们深入雨林没多久，就遇到了一场大暴雨，暴雨引发了山体滑坡，科考队被困在了雨林里。
被困之后，他们发现了一块刻满蛇形图腾的石碑。上面的碑文写着“以皮饲灵，永生不灭”，可当时谁也没太把这当回事儿。结果队员老吴手欠，去碰了那石碑，没多久他的皮肤就长出了一片片鳞片状的红斑。
到了晚上，帐篷外面传来了让人毛骨悚然的剥皮声和非人一样的哀嚎。大家吓得一晚上都没睡好。第二天，更可怕的事儿来了，老吴的尸体被挂在了树上，呈倒十字架状，那皮肤就跟手套一样完整地被剥了下来，可吓人了。
这时候，神秘的女巫医伊莎贝拉出现了，她救下了陶然。伊莎贝拉的皮肤看起来就跟鳄鱼皮似的，怪吓人的。她告诉陶然，这雨林里有“皮囊祭司”，每百年就得献祭活人来延续巫术。陶然一听还不信呢，结果一看自己手臂上，不知道什么时候居然浮现出了蛇形胎记，这说明他成了新任祭司候选人。
可这还不算完，科考队剩下的成员接二连三地离奇死亡。摄影师被藤蔓绞杀的时候，脸上的皮肤就跟蜕壳似的脱落；生物学家的尸体更惨，皮肤被缝制成了人偶，里面还藏着腐烂的内脏。这一下，大家都慌了，可又不知道该怎么办。