辛毗，字佐治，是颍川阳翟人。他的祖先在建武年间从陇西迁徙到颍川。辛毗跟随他的哥哥辛评投奔了袁绍。后来，曹操担任司空时，征召辛毗，但辛毗没有应命。等到袁尚在平原攻打他的哥哥袁谭时，袁谭派辛毗去见曹操，请求和解。
据《英雄记》记载，袁谭和袁尚曾在外门交战，袁谭战败后逃走。郭图劝袁谭说：“如今将军地盘小、兵力少，粮食匮乏，形势危急。袁尚前来进攻，时间一长，我们难以抵挡。我认为可以请曹操来攻打袁尚。曹操来了，必然会先攻打邺城，袁尚就会回兵救援。将军可以趁机率兵向西进攻，从邺城以北的地方都可以占领。如果袁尚的军队被打败，他的士兵溃散逃跑，我们还可以收编他们来抵抗曹操。曹操远道而来，粮草供应不上，必然会自行撤退。到那时，赵国以北的地方都将归我们所有，也足以与曹操对抗了。如果不这样，事情将难以成功。”袁谭最初没有采纳这个建议，但后来还是听从了。袁谭问郭图：“谁可以去完成这个使命？”郭图回答说：“辛佐治可以。”于是袁谭就派辛毗去见曹操。
曹操正准备征讨荆州，驻扎在西平。辛毗见到曹操，传达了袁谭的意愿，曹操非常高兴。过了几天，曹操又打算先平定荆州，让袁谭和袁尚相互消耗。有一天，曹操设宴，辛毗观察曹操的脸色，察觉到他有变卦之意，于是把这件事告诉了郭嘉。郭嘉向曹操禀报后，曹操问辛毗：“袁谭可信吗？袁尚一定能被攻克吗？”辛毗回答说：“明公不要问信与诈的问题，只应该考虑形势。袁氏兄弟本来互相攻打，并不是担心别人会离间他们，而是认为天下可以被他们平定。如今他们向明公求救，这就可以知道了。袁尚看到袁谭陷入困境却不能攻取，这说明他的力量已经用尽。袁氏的军队在外战败，谋士在内被杀，兄弟之间互相猜忌，国家一分为二；连年征战，士兵的盔甲里都生了虱子，加上旱灾和蝗灾，饥荒不断，国家没有粮仓，行军没有粮食，天灾在上降临，人事在下困顿，百姓无论愚笨还是聪明，都知道国家已经土崩瓦解，这就是上天灭亡袁尚的时机。
兵法上说，即使有坚固的城池和众多的士兵，但如果没有粮食，也无法坚守。如今去攻打邺城，袁尚如果不回兵救援，就无法自守；如果回兵救援，袁谭就会紧随其后。以明公的威势，去应对困窘的敌人，攻击疲惫的敌军，就如同疾风扫落叶一样容易。上天把袁尚送给明公，明公却不取而攻打荆州。荆州富庶安乐，国家没有破绽。《尚书》中仲虺说：‘攻取混乱之国，欺侮将亡之国。’如今二袁不致力于远大的谋略而互相图谋，可以说是混乱了；留守的人没有食物，行军的人没有粮食，可以说是灭亡了。朝不保夕，百姓的生命难以维系，却不安抚他们，想要等到以后；以后如果丰收，他们又自己知道要灭亡而改正自己的行为，就会失去用兵的关键。如今趁他们请求救援而安抚他们，利益没有比这更大的了。而且四方的敌寇，没有比河北更强大的；河北平定，那么六军就会强盛，天下也会震动。”曹操说：“好。”于是答应和袁谭讲和，驻扎在黎阳。第二年攻打邺城，攻克了它，曹操上表推荐辛毗为议郎。
过了很久，曹操派都护曹洪去平定下辩，让辛毗和曹休参与其中，并且说：“从前高祖贪财好色，而萧何、张良纠正了他的过失。如今辛佐治、曹文烈的责任也不轻啊。”军队回来后，辛毗担任了丞相长史。
曹丕即位后，辛毗升任侍中，被赐予关内侯的爵位。当时讨论是否要改变历法。辛毗认为魏氏遵循舜、禹的传统，顺应天意民心；至于商汤、周武王，是通过战争平定天下，才改变历法的。孔子说“实行夏朝的历法”，《左氏传》说“夏朝的历法符合天道”，何必一定要相反呢。曹丕认为辛毗说得有道理，就采纳了他的意见。
魏明帝打算迁移冀州的世家大族十万户充实河南地区。当时正闹蝗灾，百姓饥荒，群臣都认为不可行，但明帝的意愿非常坚决。辛毗和其他朝臣一起请求面见皇帝。明帝知道他们要来劝谏，就板着脸接见了他们，其他人都不敢开口，只有辛毗说：“陛下想要迁移世家大族，这个计划是怎么考虑的呢？”明帝说：“你认为我迁移他们是不对的吗？”辛毗说：“确实认为不对。”明帝说：“我不和你一起商议这件事。”辛毗说：“陛下不认为我没有才能，让我在您身边，参与谋划商议，怎么能不和我商议呢！我所说的不是出于私心，而是为国家考虑，怎么能对我发怒呢！”明帝不回答，起身要进内室，辛毗跟在后面拉住他的衣襟，明帝就猛地甩开衣袖不再进去。过了很久，明帝才出来，说：“辛佐治，你抓我抓得太紧了吧？”辛毗说：“如今迁移，既失去了民心，又没有东西吃。”于是明帝只迁移了其中的一半。
有一次，辛毗跟随明帝去射猎野鸡。明帝说：“射猎野鸡真快乐啊！”辛毗说：“对陛下来说很快乐，但对臣子们来说却很辛苦。”明帝沉默不语，后来就很少出去射猎了。
上军大将军曹真在江陵征讨朱然，辛毗担任军师。回来后，被封为广平亭侯。明帝想要大规模兴兵征讨吴国，辛毗劝谏说：“吴、楚地区的百姓，狡诈难以驾驭，道路畅通的时候他们就归顺，道路险阻的时候他们就背叛，自古以来都是这样，不只是现在。如今陛下拥有天下，那些不归顺的人，难道还能长久吗？从前尉佗称帝，公孙述僭越称帝，没过几年，有的臣服有的被杀。为什么呢？因为违背正道的人不能长久，而大德之人没有什么不能使臣服的。如今天下刚刚安定，土地广阔人口稀少。出兵之前应该先在庙堂上谋划，还要小心谨慎行事，何况如今谋划有缺陷却想要出兵，我实在看不出有什么好处。先帝多次出动精锐部队，到了长江边又返回。如今六军的实力并不比从前强大，却又要重蹈覆辙，这并不容易。如今的计策，不如学习范蠡的养民政策，效法管仲的施政方法，采用赵充国的屯田策略，明白孔子的怀柔远方的主张；十年之内，强壮的人还没有老，儿童也长大可以作战，百姓知道仁义，将士们思奋图强，然后再出兵，那么就不用再次兴兵了。”明帝说：“按照你的意思，难道要将敌人留给子孙吗？”辛毗回答说：“从前周文王把商纣王留给武王去对付，只是因为他知道时机。如果时机不到，难道能勉强行事吗？”明帝最终还是出兵征讨吴国，到了长江边就返回了。